Poslamaýan polat 347 / 347H Kebşirlenen rulon Turbalar himiki komponenti, Distrofin glikoprotein toplumlarynyň myşsa öýjükleriniň mehanotransduksiýasynda tutýan orny

Nature.com-a gireniňiz üçin sag boluň.Çäkli CSS goldawy bilen brauzer wersiýasyny ulanýarsyňyz.Iň oňat tejribe üçin täzelenen brauzeri ulanmagy maslahat berýäris (ýa-da Internet Explorer-de Gabat geliş tertibini öçüriň).Mundan başga-da, dowamly goldawy üpjün etmek üçin sahypany stil we JavaScript-de görkezýäris.
Slaýdda üç makalany görkezýän slaýderler.Slaýdlardan geçmek üçin yzky we indiki düwmeleri ýa-da her slaýddan geçmek üçin ahyrynda slaýd gözegçilik düwmelerini ulanyň.

Distrofin, skelet myşsasyndaky we kardiomiositlerdäki distrofin-glikoprotein toplumynyň (DGC) esasy belogydyr.Distrofin aktin sitoskeletini öýjükden daşary matrisa (ECM) bilen baglanyşdyrýar.Öýjükli öýjükli matrisa bilen öýjükli sitoskeletiň arasyndaky baglanyşygyň ýarylmagy, skelet myşsa öýjükleriniň gomeostazyna zyýanly netijelere getirip biler, bu bolsa birnäçe muskul distrofiýasyna sebäp bolup biler.Mundan başga-da, işleýän DGC-leriň ýitmegi, dowamly daralýan kardiomiopatiýa we wagtyndan öň ölüme sebäp bolýar.Distrofin molekulýar çeşme hökmünde hereket edýär we sarkolemanyň bitewiligini saklamakda DGA (DHA) möhüm rol oýnaýar.Mundan başga-da, DGC-ni mehaniki signal bilen baglanyşdyrýan subutnamalar toplanýar, ýöne bu rola düşünilmän galýar.Bu gözden geçiriş makalasy, DGC-leriň we olaryň mehanotransduksiýadaky roluna häzirki zaman görnüşini hödürlemegi maksat edinýär.Ilki bilen myşsa öýjükleriniň mehanikasy bilen işleýşiniň arasyndaky çylşyrymly gatnaşygy ara alyp maslahatlaşýarys, soňra distrofin glikoprotein toplumynyň mehanotransduksiýa we myşsa öýjükleriniň biomehaniki bitewiligini saklamakdaky orny baradaky soňky gözlegleri gözden geçirýäris.Ahyrynda, kardiomiopatiýa aýratyn üns bermek bilen, geljekdäki interwensiýa nokatlaryny görkezmek üçin DGC duýduryşynyň mehanosignal ýollar bilen nähili kesişýändigine düşünmek üçin häzirki edebiýaty gözden geçirýäris.
Öýjükler mikro-gurşawy bilen hemişe aragatnaşyk saklaýarlar we biomehaniki maglumatlary düşündirmek we birleşdirmek üçin olaryň arasynda iki taraplaýyn gepleşik zerurdyr.Biomehanika, esasy wakalara (meselem, öýjük-skeletleriň täzeden düzülmegine) giňişlikde we wagtda umumy öýjükli fenotipi gözegçilikde saklaýar.Kardiomiyositlerdäki bu prosesiň merkezi, sarkolemanyň integrin-talin-winulin we distrofin-glikoprotein (DGC) toplumlaryndan düzülen sarkomer bilen birleşýän sebitidir.Öýjükli sitoskelet bilen berkidilen bu aýratyn fokus ýelimleri (FA), tapawudy, köpelmegini, organogenezini, göçmegini, keseliň ösüşini we başgalary gözegçilikde saklaýan biomehaniki we biohimiki öýjükli üýtgeşmeleriň kaskadyny köpeldýär.Biomehaniki güýçleriň biohimiki we / ýa-da (epi) genetiki üýtgemelerine öwrülmegi mehanotransduksiýa1 diýilýär.
Integrin transmembran reseptor 2 öýjüklerdäki öýjükli matrisany berkitmek we içerki we daşarky signallary araçylyk etmek bilen köpden bäri bilinýär.Integrinler bilen bir hatarda, DGC-ler ECM-ni sitoskelet bilen baglanyşdyryp, öýjügiň daşy bilen içiniň arasynda möhüm baglanyşyk döredýär3.Doly uzyn distrofin (Dp427) esasan ýürek we skelet myşsalarynda ýüze çykýar, ýöne merkezi nerw ulgamynyň dokumalarynda, şol sanda retina we Purkinje dokumalarynda hem bolýar.Integrinler we DGC-de mutasiýa, muskul distrofiýasynyň we öňe gidiş kardiomiopatiýanyň (DCM) sebäpleri hasaplanýar (1-nji tablisa) 5,6.Hususan-da, merkezi distrofin belogy DGC-leri kodlaýan DMD mutasiýa, Duchenne muskul distrofiýasyna (DMD) 7 sebäp bolýar.DGC α- we β-distroglikan (α / β-DG), sarkoglikan-spanin, distrofin we distrofin 8 ýaly birnäçe kiçi toplumdan durýar.
Distrofin, DGC-ni saklamakda esasy rol oýnaýan DMD (Xp21.1-Xp22) bilen kodlanan sitoskelet belogydyr.DGC, sarkolemanyň, myşsa dokumasynyň plazma membranasynyň bitewiligini saklaýar.Distrofin molekulýar çeşme we molekulýar skaf ýaly hereket edip, gysylma zerarly zyýany hasam artdyrýar.Doly uzynlykdaky distrofiniň molekulýar agramy 427 kDa, ýöne DMD-de köp sanly içerki höweslendirijiler sebäpli, Dp7111 ýaly birnäçe tebigy ýagdaýda kesilen izoformlar bar.
Aksesuar beloklar, neýron azot oksidi sintaz (nNOS), Hawa bilen baglanyşykly belok (YAP) we kawolin-3 ýaly hakyky mehanotransdukerleri öz içine alýan distrofine lokalizasiýa edilendigi görkezildi, şeýlelik bilen öýjükli signalyň möhüm böleklerini görkezýär.12, 13, 14. Birleşmeler, öýjükler bilen matrisanyň özara täsiri bilen baglanyşykly öýjükli mehanizm, integrinler we olaryň aşaky maksatlary bilen emele gelen öýjük mehanizminden başga-da, bu iki toplum öýjügiň “içki” we “daşy” arasyndaky interfeýsi görkezýär. .Bu fokus ýelimleri adaty ýok bolmakdan goramak, öýjükleriň özüni alyp barşy we diri galmagy üçin möhümdir.Mundan başga-da, distrofiniň mehanizasiýa duýgur ion kanallarynyň, şol sanda uzaldylan işjeňleşdirilen kanallaryň, esasanam L görnüşli Ca2 + kanallarynyň we TRPC 15 kanallarynyň modulýatorydygyny tassyklaýar.
Distrofin dykylan myşsa öýjükleriniň gomeostatiki funksiýasy üçin möhüm bolsa-da, takyk goldaw mehanizmleri has az düşnükli, esasanam distrofiniň roly we mehanosensor we mehaniki goragçy hökmünde çykyş etmek ukyby.Distrofiniň ýitmegi sebäpli birnäçe jogapsyz sorag ýüze çykdy, şol sanda: YAP we AMPK ýaly mehanosensiw beloklar sarkolemma ýerleşdirildi;Adaty bolmadyk mehanotransduksiýa sebäp bolup biljek integrinler, pyýada ýollar barmy?Bu aýratynlyklaryň hemmesi, DMD hassalarynda görülýän agyr DCM fenotipine goşant goşup biler.
Mundan başga-da, öýjükli biomehanikadaky üýtgeşmeleriň umumy DMD fenotipi bilen birleşmegi möhüm kliniki täsire eýe.DMD 1: 3500-5000 erkeklere täsir edýän X bilen baglanyşykly muskul distrofiýasy bolup, hereketiň irki ýitmegi (<5 ýyl) we beýleki etiologiýalaryň DCM-den has erbet çaklamasy bolan progressiw DCM bilen häsiýetlendirilýär16,17,18.
Distrofiniň ýitmeginiň biomehanikasy doly beýan edilmedi we bu ýerde distrofiniň hakykatdanam mehanoprotektiki rol oýnaýandygy, ýagny sarkolemanyň bitewiligini saklamak we mehanotransduksiýada möhüm ähmiýete eýe diýen düşünjäni tassyklaýan subutnamalary gözden geçirýäris.Mundan başga-da, güýçli myşsa öýjüklerinde laminin α7β1D baglanyşdyrýan, integrinler bilen möhüm pyýada ýörelgesini görkezýän subutnamalary gözden geçirdik.
Goýmalar we öçürmeler DMD-de köp sanly mutasiýa üçin jogapkärdir, mutasiýalaryň 72% -i şeýle mutasiýa sebäpli ýüze çykýar19.Kliniki taýdan DMD bäbeklikde (≤5 ýyl) gipotoniýa, oňyn Goweriň alamaty, ýaş bilen baglanyşykly üýtgeşmeleriň gijikdirilmegi, akyl taýdan yza galmak we skelet myşsasynyň atrofiýasy bilen ýüze çykýar.Dem alyş kynçylyklary taryhda DMD hassalarynda ölümiň esasy sebäbi bolupdy, ýöne gowulaşan goldaw goldawy (kortikosteroidler, üznüksiz polo positiveitel basyş) bu hassalarda ömrüň dowamlylygyny ýokarlandyrdy we 1990-njy ýyldan soň doglan DMD hassalarynyň ortaça ýaşy 28.1 ýyl 20, 21 ..Şeýle-de bolsa, näsaglaryň diri galmagy bilen, progressiw DCM-iň çaklamasy beýleki kardiomiopatiýalar bilen deňeşdirilende ep-esli erbetleşýär16, häzirki wagtda ölümiň esasy sebäbi bolup durýan ýürek näsazlygynyň döremegine sebäp bolýar, DMD ölüminiň takmynan 50% -ini düzýär17,18.
Öňe gidiş DCM çep mikrofonyň dilatasiýasynyň we berjaý edilmeginiň ýokarlanmagy, ventrikulýar inçelmegi, fibrofatty infiltrasiýasynyň ýokarlanmagy, sistolik funksiýanyň peselmegi we aritmi ýygylygynyň ýokarlanmagy bilen häsiýetlendirilýär.DMD hassalarynda DCM derejesi giç ýetginjeklikde (90% -den 18 ýaşa çenli) ähliumumydyr, ýöne 10 ýaşa çenli hassalaryň takmynan 59% -de bolýar.Bu meseläni çözmek gaty möhümdir, sebäbi çep ýürek boşlugynyň bölegi ýylda 1,6% peselýär23.
Dürek aritmi DMD hassalarynda, esasanam sinus taxikardiýasynda we ventrikulýar taxikardiýada ýüze çykýar we duýdansyz ýürek ölüminiň sebäbi bolup durýar22.Aritmi fibrofatty infiltrasiýanyň netijesidir, esasanam subbasal çep ventrikulda, gaýdyp geliş zynjyryna, şeýle hem [Ca2 +] i gaýtadan işleme disfunksiýasyna we ion kanalynyň işlemezligine täsir edýär24,25.Kliniki ýürek görkezişini ykrar etmek gaty möhümdir, sebäbi irki bejeriş strategiýalary agyr DCM-iň başlanmagyny gijikdirip biler.
Iürek ýetmezçiligini we skelet myşsalarynyň keselini bejermegiň ähmiýeti, DMD-de bar bolan esasy ýürek problemalaryny çözmezden, skelet myşsasynyň dokumasyny gowulandyrmagyň täsirlerini öwrenmek üçin mdx26 atly DMD syçan modelini ulanan gyzykly gözlegde görkezilýär.Bu ýerde awtorlar skelet myşsasynyň gowulaşmagyndan soň ýürek disfunksiýasynyň 5 esse ýokarlanmagyny görkezdiler, syçanlar bolsa çykaryş fraksiýasynda ep-esli azaldy26.Süňk myşsasynyň işiniň gowulaşmagy, has ýokary fiziki işjeňlige miokardyň has köp dartylmagyna mümkinçilik döredýär we umumy işlemezlige has ýitileşýär.Bu, umuman DMD hassalaryny bejermegiň möhümdigini we diňe skelet myşsa bejergisinden ätiýaçlydygyny görkezýär.
DGC-ler birnäçe goşmaça funksiýalary ýerine ýetirýärler, ýagny sarkolemma gurluş taýdan durnuklylygy üpjün etmek, signal beriji baglanyşyk hökmünde hereket edýän, gymmat mehanotransduksiýanyň özeni bolan mehanosensial ion kanallaryny kadalaşdyrýan we sebitdäki gapdal güýçleriň ýaýramagyna gatnaşýan molekulýar skafka öwrülýär. gapyrgalar (1b surat)..Distrofin bu ukypda esasy rol oýnaýar we köp sanly içerki höweslendirijiniň bolmagy sebäpli birnäçe dürli izoform bar, hersi dürli dokumalarda dürli rol oýnaýar.Dürli distrofin izoformlarynyň diferensial dokumasy aňlatmasy, her izoformyň başga bir rol oýnaýandygy baradaky düşünjäni goldaýar.Mysal üçin, ýürek dokumasy doly uzynlygy (Dp427m), şeýle hem distrofiniň gysga Dp71m izoformyny aňladýar, skelet dokumasy diňe ikisiniň birinjisini görkezýär.Her görnüşiň roluna syn etmek diňe bir onuň fiziologiki funksiýasyny däl, eýsem muskul distrofiýasynyň patogenezini hem açyp biler.
Doly uzyn distrofiniň (Dp427m) we has kiçi, kesilen Dp71 izoformynyň shematiki görnüşi.Distrofiniň dört aýlaw bilen bölünen 24 spektrin gaýtalanyşy, şeýle hem aktin baglaýjy domeni (ABD), sisteine ​​baý (CR) domeni we C terminaly (CT) bar.Mikrotubulalar (MT) we sarkolemma ýaly esasy baglanyşyk hyzmatdaşlary kesgitlenildi.Dp71 izoformlary köp, Dp71m myşsa dokumasyna, Dp71b nerw dokumasynyň izoformyna degişlidir.Hususan-da, Dp71f neýronlaryň sitoplazmatiki izoformyna degişlidir.b Distrofin-glikoprotein toplumy (DHA) umuman sarkolemada ýerleşýär.Biomehaniki güýçler ECM bilen F-aktin arasynda geçýär.DGC-ler bilen integrin ýeliminiň arasyndaky potensial pyýada ýörelgesine üns beriň, Dp71 fokus ýelimlerinde rol oýnap biler.Biorender.com bilen döredildi.
DMD iň köp ýaýran muskul distrofiýasy bolup, DMD-de mutasiýa sebäpli ýüze çykýar.Şeýle-de bolsa, anti-distrofiniň roluna häzirki düşünişimize doly baha bermek üçin ony umuman DGC kontekstinde ýerleşdirmek möhümdir.Şeýlelikde, beýleki düzümdäki beloklar gysgaça beýan ediler.DGC-iň belok düzümi, distrofine aýratyn üns bermek bilen 1980-nji ýyllaryň ahyrynda öwrenilip başlandy.Koenig27,28, Hoffman29 we Ervasti30, myşsalarda 427 kDa belogy bolan distrofini kesgitlemek arkaly möhüm açyş etdi31.
Netijede, häzirki DGC modelini bilelikde emele getirýän sarkoglikan, distrofin transmembran subkompleks, disbrewin we sintrofin8 ýaly distrofin bilen baglanyşyklydygy görkezildi.Bu bölüm ilki bilen aýry-aýry bölekleri jikme-jik gözden geçirende, DGC-nyň mehanosensor duýgusynda oýnaýan roly baradaky subutnamalary ýaýradar.
Düwürtikli myşsa dokumalarynda bar bolan doly uzynlykdaky distrofin izoformy Dp427m (meselem, myşsany beýniden tapawutlandyrmak üçin “m”) we kardiomosit sarkolemasynyň aşagynda, esasanam gymmat sebitde ýerleşýän dört sany funksional domeni bolan uly çybyk şekilli belokdyr. 29, 32. Xp21.1-de DMD geni bilen kodlanan Dp427m, 2.2 megabada döredilen 79 eksondan ybarat we şonuň üçin genomymyzdaky iň uly gen8.
DMD-de birnäçe içerki höweslendirijiler, kesilen distrofin izoformlaryny öndürýärler, olaryň käbiri dokuma mahsusdyr.Dp427m bilen deňeşdirilende, Dp71m ep-esli kesilen we spektriniň gaýtalanýan domeni ýa-da N terminaly ABD domeni ýok.Şeýle-de bolsa, Dp71m C terminaly baglanyşyk gurluşyny saklaýar.Kardiomiositlerde Dp71m-iň roly düşnüksiz, ýöne T turbalarynda lokalizasiýa görkezilip, tolgundyryş-gysyş birikmesini sazlamaga kömek edip biljekdigini görkezýär.Biziň bilşimize görä, ýaňy-ýakynda ýürek dokumasynda Dp71m tapylmagy kän bir ünsi çekmedi, ýöne käbir gözlegler munuň uzaldylan ion kanallary bilen baglanyşyklydygyny görkezýär we Masubuçi nNOS33 sazlamakda rol oýnap biljekdigini öňe sürýär..
Nerw dokumalarynda Dp71b izoform esasan aňladylýar, 14 izoform habar berilýär38.Merkezi nerw ulgamynda akwaporin 4 we Kir4.1 kaliý kanallarynyň möhüm sazlaýjysy Dp71b-iň ýok edilmegi, gan-beýni barýeriniň geçirijiligini üýtgedýändigi görkezildi40.Ion kanalyny kadalaşdyrmakda Dp71b-iň roluny göz öňünde tutup, Dp71m kardiomositlerde şuňa meňzeş rol oýnap biler.
Gymmat bahaly ganglýada DGC-iň bolmagy derrew mehanotransduksiýanyň roluny görkezýär we hakykatdanam 41 integrin-talin-winulin toplumlary bilen bilelikde lokalizasiýa edilendigi görkezildi.Mundan başga-da, gymmat bahaly segmentiň transvers mehanotransduksiýanyň merkezidigini göz öňünde tutup, bu ýerde Dp427m-iň lokalizasiýasy öýjükleri gysylma zeperlerinden goramakdaky roluny görkezýär.Mundan başga-da, Dp427m aktin we mikrotubula sitoskeleti bilen täsirleşýär we şeýlelik bilen öýjükli gurşaw bilen öýjükden daşary matrisanyň arasyndaky baglanyşygy tamamlaýar.
Aktin-baglanyşdyryjy domen 1 (ABD1) öz içine alýan N-termin, F-aktin bilen täsirleşmek we γ-aktin izoformyny sarkolemma 42,43 bilen berkitmek üçin zerur bolan iki sany kemododulin gomologiýa domeninden (CH) ybaratdyr.Distrofin, subarkolemmal sitoskeletine dakmak arkaly kardiomiýositleriň umumy viskoelastikligine goşant goşup biler we gymmat bahaly ganglýada lokalizasiýasy onuň mehanotransduksiýa we mehanoproteksiýa gatnaşmagyny goldaýar44,45.
Merkezi ýadro domeni 24 spektrine meňzeş gaýtalanýan beloklardan ybarat bolup, olaryň hersiniň uzynlygy takmynan 100 aminokislotanyň galyndysydyr.Spektriniň gaýtalanmalary dört çeňňek domeni bilen kesişip, belogyň çeýeligini we ýokary giňeliş derejesini berýär.Distrofin spektriniň gaýtalanmagy 21 nm-den 84 nm-e çenli uzalýan güýçleriň fiziologiki diapazonynda (15-30 pN) ýüze çykyp biler, miýoziniň gysylmagy üçin ýetip boljak güýçler 46.Spektriniň gaýtalanýan domeniniň bu aýratynlyklary distrofiniň molekulýar amortizator hökmünde işlemegine mümkinçilik berýär.
Dp427m merkezi hasasy, sarkolemada, hususan-da, fosfatidilserin 47,48 bilen gidrofob we elektrostatik täsirleşmeler arkaly lokalizasiýasyny üpjün edýär.Gyzykly tarapy, distrofiniň merkezi özeni skelet we ýürek dokumalarynda sarkolemma fosfolipidleri bilen başgaça täsirleşýär, belki-de dürli bahar nagyşlaryny görkezýär.kritiki, skelet myşsalary hem R10-R1249 bilen baglanyşykly.
Γ-aktin sitoskeletine baglanmak, esasy aminokislotanyň galyndylaryndan ybarat we F-aktin baglaýjy CH domeninden tapawutlanýan ABD2 spektriniň 11–17 sebitini gaýtalamagyny talap edýär.Mikrotubulalar distrofiniň esasy domeni bilen gönüden-göni täsirleşýärler, bu özara täsir spektriniň galyndylaryny 4-15 we 20-23 gaýtalamagy talap edýär we bu sahypada mikrotubulalaryň döremeginiň öňüni almak üçin ankirin B-iň bolmagy talap edilýär.Turbalar 50,51,52 ýok.Mikrotubulalar bilen distrofiniň arasyndaky boşluk, reaktiw kislorod görnüşlerini (X-ROS) köpeltmek arkaly DMD patologiýasyny güýçlendirýändigini görkezdi.
Ankyrin B arkaly CR domeni, sarkolemmal fosfolipidler üçin başga bir labyrdyr.Distrofiniň / DGC-iň gapyrgasynyň lokalizasiýasy üçin Ankyrin-B we ankyrin-G zerurdyr we olaryň ýoklugy DGC52-iň ýaýramagynyň sarkolemmal görnüşine sebäp bolýar.
CR domeninde β-DG PPxY baglaýjy motiw bilen gönüden-göni täsir edýän WW baglanyşdyryjy domen bar.Distrofin-glikan toplumyna dakmak bilen, distrofin öýjügiň içiniň we daşyndaky baglanyşygy tamamlaýar54.Bu baglanyşyk, myşsalar üçin möhüm ähmiýete eýe, ECM bilen öýjügiň içindäki baglanyşygyň kesilmegi, ömri çäklendirýän muskul distrofiýasyna eltýär.
Netijede, KT domeni, örtülen gelixi emele getirýän we α-distrobrewin we α1-, β1-sintrofinler 55,56 bilen baglanyşdyrmak üçin möhüm ähmiýete eýe.α-distrobrewin distrofiniň KT domeni bilen baglanyşýar we sarkolemma57-de distrofine goşmaça garşylyk berýär.
Düwünçejik we düwünçegiň ösüşi wagtynda Utrofin dürli dokumalarda, şol sanda endotel öýjüklerinde, nerw dokumalarynda we myşsa dokumalarynda giňden ýüze çykýar58.Utrofin, 6q hromosomda ýerleşýän UTRN bilen aňladylýar we 80% belok gomologiýasy bolan distrofin awtologydyr.Ösüş döwründe utrofin sarkolemada lokallaşdyrylýar, ýöne distrofin bilen çalşylýan postnatal striated myşsa dokumalarynda ep-esli basylýar.Çaga doglandan soň, utrofiniň lokalizasiýasy süňk myşsalarynyň tendonlary we nerw-muskul birikmeleri bilen çäklenýär58,59.
Utrofini baglanyşdyrýan hyzmatdaşlar, käbir möhüm tapawutlar beýan edilse-de, distrofinleriňkä meňzeýär.Mysal üçin, distrofin CT sebitinde ZZ domeni bilen durnuklaşdyrylan (iki sink ionyny baglamak ukyby bilen atlandyrylýar) WW domeni arkaly β-DG bilen täsirleşýär, bu ýerde sistetik kislotanyň galyndylary 3307-3354 bu täsir üçin aýratyn möhümdir60 ., 61. Utrofin WW / ZZ domeni arkaly β-DG bilen hem baglanyşýar, ýöne bu täsiri goldaýan takyk galyndylar distrofiniň galyndylaryndan (distrofinde 3307–3345 we utrofinde 3064–3102) 60,61 tapawutlanýar.Möhümi, utrofiniň β-DG bilen baglanyşygy, distrofin 61 bilen deňeşdirilende takmynan 2 esse pesdi. Distrofiniň spektrin arkaly F-aktin bilen 11–17 gezek gaýtalanýandygy, utrofindäki şuňa meňzeş ýerleriň hatda F-aktin bilenem baglanyşyp bilmejekdigi habar berildi. ýokary konsentrasiýalary, ýöne CH-domenleri arkaly täsir edip biler.Hereket 62,63,64.Netijede, distrofinden tapawutlylykda, utrofin mikrotubulalar bilen baglanyşyp bilmeýär51.
Biomehaniki taýdan, utrofin spektriniň gaýtalanmagy distrofin65 bilen deňeşdirilende üýtgeşik bir nagyşa eýe.Utrofin-spektrin titine meňzeş, ýöne distrofin däl has ýokary güýçlerde ýerleşdirmäni gaýtalaýar.Bu onuň lokalizasiýasy we tendon çatryklarynda gaty elastik güýjüň ýaýramagyndaky roly bilen gabat gelýär, ýöne utrofini 65 gysyş netijesinde ýüze çykan bufer güýçlerinde molekulýar çeşme hökmünde hereket etmek üçin has amatly edip biler.Bu maglumatlar bilelikde alnanda, esasanam dürli hökmany hyzmatdaşlar / mehanizmler göz öňünde tutulyp, utrofiniň aşa aşa gysylmagynyň barşynda mehanotransduksiýa we mehanobuffering mümkinçilikleriniň üýtgedilip bilinjekdigini görkezýär, ýöne munuň üçin goşmaça synag synaglary gerek.
Funksional nukdaýnazardan seredeniňde, utrofiniň distrofine meňzeş täsiriniň bardygyna ynanmak, ony DMD66,67 üçin bejerginiň nyşanyna öwürýär.Aslynda, käbir DMD hassalarynyň öwezini dolmagyň mehanizmi hökmünde aşa aşa gysylýandygy görkezildi we fenotip utrofiniň aşa aşa gysylmagy 68 bilen syçan modelinde üstünlikli dikeldildi.Utrofini sazlamak ähtimal bejeriş strategiýasy bolsa-da, utrofin bilen distrofiniň arasyndaky resmi we funksional tapawudy göz öňünde tutmak we sarkolemanyň boýunda dogry lokalizasiýa bilen bu çakdanaşa täsir etmegiň peýdasy utrofiniň uzak möhletleýin strategiýasyny henizem düşnüksiz edýär.Aýratyn-da, aýal göterijiler utrofiniň aňladylyşynyň mozaika görnüşini görkezýärler we distrofin bilen utrofiniň arasyndaky gatnaşygy bu hassalarda daralan kardiomiopatiýa derejesine täsir edip biler, 69 göterijiniň murin modelleri görkezilendir..
Distroglikan kiçi kompleks iki sany belokdan durýar, α- we β-distroglikandan (α-, β-DG), ikisi hem DAG1 geninden transkripsiýa edilip, soňra terjime edilenden soň iki komponentli belok 71-e bölünýär.α-DG DGC-leriň öýjükden daşary tarapynda ýokary glikozilleşdirilip, laminin α2-de prolin galyndylary, şeýle hem agrin72 we pikakulin73 we distrofiniň CT / CR sebiti bilen göni täsirleşýär73,74,75,76.O bilen baglanyşykly glikozilasiýa, esasanam serin galyndylary, ECM bilen täsirleşmegi üçin zerurdyr.Glikozilasiýa ýoly mutasiýa muskul distrofiýasyna getirýän köp fermenti öz içine alýar (1-nji tablisa hem serediň).Bulara O-mannosiltransferaza POMT2, fukutin we fukutin bilen baglanyşykly belok (FKRP), esasy glikana tandem ribitol fosfat goşýan iki ribitol fosfotransferaza we ksiloza we glýukoza goşýan LARGE1 belogy degişlidir.Çyzykly uron kislotasy polisakarid, glikanyň soňundaky matrisa glikan diýlip hem atlandyrylýar.FKRP ECM-ni ösdürmäge we goldamaga hem gatnaşýar we ondaky mutasiýa laminin α2 we α-DG77,78,79 peselmegine getirýär.Mundan başga-da, FKRP bazal laminanyň we ýürek öýjükden daşary matrisanyň glikozilleşdirilen fibronektin 80 arkaly emele gelmegine ugrukdyryp biler.
β-DG gönüden-göni YAP12 lokallaşdyrýan we dowam etdirýän PPxY baglaýjy motiwini öz içine alýar.Bu, gyzykly tapyndy, sebäbi DGC kardiomosit öýjük siklini kadalaşdyrýar.Neonatal kardiomiýositlerdäki α-DH agrin bilen täsirleşýär, öýjükleriň kämillik sebäpli ýüregiň täzelenmegine we DGC76 lizisine kömek edýär.Kardiomiýositler ulaldygyça, agrin aňlatmasy öýjük sikliniň tussag edilmegine goşant goşar öýdülýän lamininiň peýdasyna azalýar76.Morikawa12, YAP-yň otrisatel sazlaýjysy bolan distrofiniň we salwadoryň iki gezek urulmagy, infarkt döredýän garyn içindäki kardiomiositleriň aşa köpelmegine sebäp bolýandygyny görkezdi.Bu, miýokard infarktyndan soň dokumanyň ýitmeginiň öňüni almakda YAP manipulýasiýasynyň kliniki ähmiýete eýe bolup biljekdigi baradaky tolgundyryjy pikire sebäp boldy.Şeýlelik bilen, agrin bilen örtülen DGC lizisi, YAP işjeňleşmegine mümkinçilik berýän we ýüregiň täzelenmegi üçin potensial ýol bolup biler.
Sarkolemma bilen bazal gatlagyň 81-iň arasyndaky täsiri saklamak üçin mehaniki taýdan α- we β-DG talap edilýär.Α-DG we α7 integrinleriň ikisi hem gymmat bahaly ganglionda güýç döretmäge kömek edýär we α-DG-iň ýitmegi sarkolemanyň bazal laminadan bölünmegine sebäp bolýar, skelet myşsa dokumalarynyň gysylmagyna sebäp bolýar.Öň düşündirilişi ýaly, distroglikan toplumy DGC-leriň umumy dolanyşygyny kadalaşdyrýar, bu ýerde ligand laminini tanamak hökmany, β-DG892 PPPY baglaýjy motiwiniň tirozin fosforilýasiýasyna getirýär.Bu ýerdäki tirozin fosforilýasiýasy, DGC toplumyny süýşürýän distrofiniň sökülmegine kömek edýär.Fiziologiki taýdan bu proses muskul distrofiýasynda ýok bolan ýokary derejede kadalaşdyrylýar, ýöne bu prosese gözegçilik edýän esasy mehanizmler doly düşünilmeýär.
Sistiki uzalma, distrofin toplumynyň we degişli belok plektin83 arkaly ERK1 / 2 we AMPK ýollaryny işjeňleşdirýändigi görkezildi.Plektin we distroglikan bilelikde bilelikde diňe bir skaf hökmünde hereket etmek bilen çäklenmän, mehanotransduksiýa gatnaşmagy hem talap edilýär we plektiniň ýykylmagy ERK1 / 2 we AMPK83 işjeňliginiň peselmegine sebäp bolýar.Plektin sitoskelet aralyk filament desmin bilen hem baglanyşýar we desmin aşa aşa gysylma mdx-de kesel fenotipini gowulandyrmak üçin görkezildi: desmin we mdx syçanlar, DMD84 goşa nokaut syçan modeli.Β-DG bilen täsirleşip, plektin DGC-ni sitoskeletiň bu bölegi bilen gytaklaýyn baglanyşdyrýar.Mundan başga-da, distroglikan öýjük-skelet düzedişlerine gatnaşýandygy mälim bolan ösüş faktoryny reseptor baglaýjy belok 2 (Grb2) bilen täsirleşýär85.Integrin bilen ras işjeňleşdirilmegi, integrinler bilen DGC86 arasynda pyýada geçelge üçin potensial ýoly üpjün edip biljek Grb2 arkaly araçylyk edilendigi görkezildi.
--DH glikozilasiýa bilen baglanyşykly genlerdäki mutasiýa muskul distrofiýasyna diýilýär.Distroglikanopatiýalar kliniki birmeňzeşligi görkezýär, ýöne esasan α-DG we laminin α277 arasyndaky täsiriň kesilmegi bilen ýüze çykýar.DAG1-de başlangyç mutasiýa sebäpli dörän distrofiglikanozlar, adatça gaty seýrekdir, belki, düwünçejik öldüriji87 bolup, ECM bilen öýjükli birleşmegiň zerurdygyny tassyklaýar.Diýmek, distrofik glikan keselleriniň köpüsi glikozilasiýa bilen baglanyşykly ikinji derejeli belok mutasiýa sebäpli ýüze çykýar.Mysal üçin, POMT1-de bolup geçen mutasiýa, anensefali bilen häsiýetlendirilýän we ömrüň ep-esli gysgaldylan (3 ýyldan az) 88-lik Walker-Warburg sindromyna sebäp bolýar.Şeýle-de bolsa, FKRP mutasiýa köplenç el-guşak muskul distrofiýasy (LGMD) görnüşinde ýüze çykýar, adatça (ýöne hemişe däl) birneme ýumşak.Şeýle-de bolsa, FKRP-de mutasiýa WWS89-yň seýrek sebäbidigi görkezildi.FKRP-de köp mutasiýa ýüze çykaryldy, şolardan esaslandyryjy mutasiýa (c.826> A) köplenç LGMD2I90 sebäp bolýar.
LGMD2I birneme ýumşak muskul distrofiýasy bolup, onuň patogenezi öýjükden daşary matrisa bilen öýjükli sitoskeletiň arasyndaky baglanyşygyň bozulmagyna esaslanýar.Bu genlerdäki mutasiýa bolan näsaglarda genotip bilen fenotipiň arasyndaky baglanyşyk has düşnükli we hakykatdanam bu düşünje beýleki DSC beloklaryna degişlidir.Näme üçin FKRP mutasiýa bolan näsaglar WWS bilen gabat gelýän kesel fenotipini görkezýärler, beýlekilerde LGMD2I bar?Bu soraga jogap i) glikozilasiýa ýolunyň haýsy basgançagyna mutasiýa täsir edip biler ýa-da ii) islendik ädimde gipoglikozilasiýa derejesi bolup biler.--DG-iň gipoglikozilasiýasy ECM bilen belli bir derejede täsirleşmäge mümkinçilik döredip biler, netijede has umumy fenotip ýüze çykar, ýerzemin membranasyndan bölünmek kesel fenotipiniň agyrlygyny ýokarlandyrar.LGMD2I hassalary hem DCM-ni ösdürýärler, ýöne bu DMD-den az resminamalaşdyrylan bolsa-da, bu mutasiýa kardiomiositler kontekstinde düşünmegiň gyssagly bolmagyna itergi berýär.
Sarkospan-sarkoglikan kiçi toplumy DGA-nyň döremegine kömek edýär we göni β-DH bilen täsirleşýär.Cardürek dokumasynda dört taraplaýyn sarkoglikanlar bar: α, β, γ we δ91.Recentlyakynda SGCA geniniň 3-nji eksonynda c.218C> T missensiýa mutasiýa we 7–8 eksonlarda bölekleýin heterozigozyň ýok edilmeginiň LGMD2D92 sebäp bolýandygy düşündirildi.Şeýle-de bolsa, bu ýagdaýda awtorlar ýürek fenotipine baha bermediler.
Beýleki toparlar porcine93 we mouse94 modellerindäki SGCD-iň sarkoglikan subkompleksinde beloklaryň peselmegine, DGC-leriň umumy gurluşyny bozup, DCM-e alyp barýandygyny anykladylar.Mundan başga-da, SGCA, SGCB ýa-da SGCG mutasiýa bilen kesellän näsaglaryň 19% -iniň kardiomiopatiýanyň giňelendigi we ähli hassalaryň 25% -iniň hem dem alyş goldawyny talap edýändigi habar berildi.
Sarkoglikanda (SG) gaýtalanýan mutasiýa sarkoglikan toplumlarynyň azalmagyna ýa-da doly ýoklugyna sebäp bolýar we şonuň üçin ýürek dokumalarynda DGC bolup, LGMD we oňa bagly DCM96 üçin jogapkärdir.Gyzykly tarapy, SG-in-de agalyk ediji-otrisatel mutasiýa ýürek-damar ulgamyna mahsusdyr we maşgala giňeldilen kardiomiopatiýanyň sebäbi bolup durýar97.SG-δ R97Q we R71T agdyklyk edýän negatiw mutasiýa, umumy DGC98 düýpli bozulmazdan, syçanyň kardiomiositlerinde durnukly beýan edilendigi görkezildi.Şeýle-de bolsa, bu mutasiýalary göterýän ýürek öýjükleri, DCM98 fenotipine laýyk gelýän mehaniki stresde sarkolemanyň zeperlenmegine, geçirijiligine we mehaniki işlemezligine has ýykgyn edýär.
Sarcospan (SSPN), sarkoglikan kiçi toplumynda lokallaşdyrylan 25 kDa tetraspanin bolup, belok skafiniň 99,100 bolup hyzmat edýändigine ynanylýar.Belok skafy hökmünde SSPN α-DG99,101 lokalizasiýasyny we glikozilasiýasyny durnuklaşdyrýar.Syçan modellerinde SSPN-den aşa aşa gysylmak, myşsa bilen laminin 102-iň arasyndaky baglanyşygy ýokarlandyrýar.Mundan başga-da, SSPN iki gapyrganyň komissiýasy, DGC we integrin-talin-winulin glikoprotein gurluşy 100,101,102 aralygyndaky pyýada ýörelgesiniň derejesini görkezip, integrinler bilen täsirleşýändigi görkezildi.SSPN-iň urulmagy, syçanjygyň skelet myşsasynda α7β1 köpelmegine sebäp boldy.
Recentaňy-ýakynda geçirilen bir gözleg, DMD-iň mdx syçan modelinde galaktosilaminotransferaza 2 (Galgt2) urulmagyndan garaşsyz ýürek dokumalarynda α-DG-iň ýetişmegini we glikozilasiýasyny güýçlendirýändigini görkezdi, şeýlelik bilen kesel fenotipini 101-e ýetirdi. Distroglikan toplumynyň glikozilasiýasynyň ýokarlanmagy. ECM, şeýlelik bilen keseli ýeňilleşdirýär.Mundan başga-da, sarkospanyň çakdanaşa gysylmagy β1D integriniň DGC-ler bilen täsirini azaldýandygyny, sarkospanyň integrin toplumlaryny kadalaşdyrmakda ähtimal rol oýnap biljekdigini görkezdi101.
Sintrofinler DGC-lerde lokallaşýan, içerki ferment işjeňligine eýe bolmadyk we molekulýar adapterler bolup hyzmat edýän ownuk (58 kDa) beloklaryň maşgalasydyr103,104.Dokuma mahsus aňlatmany görkezýän bäş sany izoform (α-1, β-1, β-2, γ-1 we γ-2) kesgitlenildi, α-1 izoform esasan dartylan myşsa dokumalarynda 105 bilen görkezilýär.Sintrofinler distrofin bilen signal beriji molekulalaryň arasynda aragatnaşygy ýeňilleşdirýän möhüm adapter beloklarydyr, skelet myşsasyndaky neýron azot oksidi sintaz (nNOS )106.α-sintrofin distrofin 16-17 spektriniň gaýtalanýan domeni bilen gönüden-göni täsirleşýär, bu bolsa öz gezeginde nNOS106,107 PDZ baglaýjy motif bilen baglanyşýar.
Sintrofinler PH2 we SU baglanyşdyryjy domenleriň üsti bilen distrobrewin bilen täsirleşýärler we aktin sitoskelet 108 bilen hem täsirleşýärler.Hakykatdanam, sintrofinler öýjük-skelet dinamikasyny kadalaşdyrmakda aýratyn möhüm rol oýnaýana meňzeýär we α we β izoformlar F-aktin 108 bilen gönüden-göni täsirleşip bilýärler we şeýlelik bilen dartgynlylygy we öýjügiň biomehanikasyny sazlamakda möhüm rol oýnap bilerler. täsiri.Mundan başga-da, sintrofinleriň sitoskeleti Rac1109 arkaly kadalaşdyrýandygy görkezildi.
Sintrofin derejelerini modulirlemek funksiýany dikeldip biler we mini-distrofini ulanmak bilen geçirilen soňky gözleg, ΔR4-R23 / ΔCT konstruksiýasynyň WT mdx kardiomiýositler bilen deňeşdirip boljak derejelere α-sintrofini we beýleki DGC beloklaryny dikeltmäge ukyplydygyny görkezdi.
Sitoskeletleri kadalaşdyrmakdaky rolundan başga-da, sintrofinler 111,112,113 ion kanallaryny sazlamakda-da gowy dokumentleşdirilipdir.Sintrofinleriň PDZ baglanyşdyryjy hereketi, ýürek tolgunmalaryna we geçirijiliginde möhüm rol oýnaýan ýürek naprýa .eniýesine bagly Nav1.5111 kanalyny kadalaşdyrýar.Gyzykly tarapy, mdx syçan modelinde Nav1.5 kanallarynyň kadalaşdyrylmandygy we 111 haýwanlarda ýürek aritmi tapyldy.Mundan başga-da, mehaniki duýgur ion kanallarynyň maşgalasy, wagtlaýyn reseptor potensial kanaly (TRPC), ýürek dokumasyndaky 111-sintrofin bilen kadalaşdyrylandygy we DMD112 syçan modelinde aritmi gowulandyrmak üçin TRPC6 inhibisiýasy görkezildi.DMD-de TRPC6 işjeňliginiň ýokarlanmagy, PKG 112 bilen birleşdirilende ýeňilleşýän ýürek aritmiýasyna sebäp bolýandygy habar berildi.Mehaniki taýdan distrofiniň tükenmegi, kardiomositlerde we damar süýümli myşsa öýjüklerinde görkezilişi ýaly, ony işjeňleşdirmek üçin TRPC6-nyň ýokary akymynda hereket edýän [Ca2 +] i köpelmegine sebäp bolýar112,114.TRPC6-yň giperaktiwasiýasy ony DMD112,114-de esasy mehanosensor we potensial bejeriş maksadyna öwürýär.
Distrofiniň ýitmegi, köp sanly mehanoprotektiki we mehanotransduksiýa funksiýalarynyň ýitmegi bilen DMD-de çişirilen myşsa dokumalarynda ýüze çykýan katastrofiki fenotipiň döremegine sebäp bolup, DGC toplumynyň lizisine ýa-da belli bir basylmagyna getirýär.Şol sebäpli, RSK-laryň bilelikde işleýändigini we aýry-aýry komponentleriň beýleki komponentleriň barlygyna we işleýşine baglydygyny göz öňünde tutmak ýerlikli bolup biler.Bu, esasanam kardiomiýositlerdäki sarkolemma toplumyny ýygnamak we lokallaşdyrmak üçin zerur bolup görünýän distrofin üçin has dogrydyr.Sarkolemanyň umumy durnuklaşmagyna, esasy aksesuar beloklarynyň lokalizasiýasyna, ion kanallarynyň kadalaşdyrylmagyna we gen aňlatmagyna goşant goşmakda her bir komponent özboluşly rol oýnaýar we DGC-de ýekeje belogyň ýitmegi tutuş miokardyň tertipleşdirilmegine getirýär.
Aboveokarda görkezilişi ýaly, DGC beloklarynyň köpüsi mehanotransduksiýa we signalizasiýa gatnaşýar we distrofin bu rola aýratyn laýyk gelýär.DGC gapyrgalarda ýerleşýän bolsa, bu integrinler bilen birlikde mehanotransduksiýa gatnaşýar diýen pikiri tassyklaýar.Şeýlelik bilen, DGC-ler fiziki taýdan anizotrop güýji geçirýärler we dartgynlylyk modeline laýyk gelýän öýjükli mikro-gurşawy mehanosensor we sitoskelet tertipleşdirmesine gatnaşýarlar.Mundan başga-da, Dp427m merkezi ýadro çäginde spektriniň gaýtalanmalaryny giňeltmek arkaly gelýän biomehaniki güýçleri buferleýär, şeýlelik bilen 800 nm aralykda 25 pN göz açýan güýji saklap, mehanoprotektor hökmünde çykyş edýär.Bölünmek bilen, distrofin kardiomiýositler tarapyndan öndürilen gysyş-dynç alyş güýjüni “buferläp” bilýär.Spektrin gaýtalanýan domenler bilen täsirleşýän beloklaryň we fosfolipidleriň dürlüligini göz öňünde tutup, spektriniň gaýtalanmazlygy mehanosensial beloklaryň hökmany kinetikasyny talin116,117,118 görnüşine meňzeş görnüşde üýtgedýändigini ýa-da ýokdugyny çaklamak gyzykly.Şeýle-de bolsa, bu entek kesgitlenmedi we goşmaça derňewler zerurdyr.